ولدت ميليسا مكارثي في بلينفيلد ، إلينوي ، لأبوين ساندرا ومايكل مكارثي ، ونشأت في مزرعة عائلتها للذرة وفول الصويا. بدأت حياتها المهنية في التمثيل الكوميدي في نيويورك حيث ظهرت في النوادي الشهيرة ، Stand Up New York و The Improv. عملت على مهاراتها في التمثيل في The Actors Studio وظهرت في العديد من العروض المسرحية في المدينة قبل الانتقال إلى لوس أنجلوس في أواخر التسعينيات. لقد قدمت عددًا من العروض التلفزيونية والأفلام قبل أن تحقق إنجازًا كبيرًا مثل Sookie in Gilmore Girls (2000). تبع ذلك تدفق مستمر من العروض الكوميدية ، مما أدى إلى دورها في البطولة في المسرحية الهزلية Mike & Molly (2010).